肝癌標靶治療副作用

文/中山醫學大學附設醫院 癌症中心 蔡伊婷 肝癌個管護理師

 轉移性肝癌或無法手術切除的患者,治療方式可選擇標把藥物,以延長生命或穩定病況,其作用機轉主要是針對癌細胞擴散或增殖,加以抑制癌細胞生長及腫瘤血管新生;目前健保給付治療肝癌之標靶藥物有3種:蕾莎瓦(學名Sorafenib)、樂威瑪(學名Lenvatinib)、癌瑞格(學名Regorafenib),分為第一、二線用藥。

第一線藥物:蕾莎瓦(學名Sorafenib),作用原理是藉由減少血液供給及延緩癌細胞生長,抑制癌細胞生長及擴散;及樂威瑪(學名Lenvatinib),作用原理是抑制血管新生及腫瘤生長,縮小腫瘤成長並減緩疾病惡化。而癌瑞格(學名Regorafenib)是肝癌第二線標靶藥物,同時也是蕾莎瓦衍生物,癌瑞格造成副作用會比蕾莎瓦更加強烈,因此肝癌病人要能承受蕾莎瓦的副作用,才能繼續使用癌瑞格。

目前台灣健保規定需使用第一線蕾莎瓦(學名Sorafenib)治療無效時,才可以申請使用第二線標靶藥物-癌瑞格。這3種標靶藥物都是多重激酶抑制劑,目標是希望可以延緩癌細胞惡化程度,不過幾乎所有標靶藥物都可能會影響到正常功能的生長,因此正確的副作用照護對於癌友的生活品質就顯得相對重要。

 簡介標靶藥物產生之副作用及發生比例,如下:

  • 1.手足症候群:發生率45-50%,用藥後1-2週內出現,常見部位在手掌及腳掌,其症狀包含皮疹、紅腫、麻木感、刺痛感、腫脹皮膚變厚等。嚴重症狀可能會有皮膚龜裂、脫皮、水皰及強烈刺痛,造成日常生活不便。(蕾莎瓦及癌瑞格較常見)。
  • 2.高血壓:發生率約45%,用藥後2-3週內病人會出現高血壓症狀。(樂威瑪較常見)。
  • 3.消化道症狀:發生率約50%,約用藥後3-4天,常會出現腹瀉、食慾減少,其次是噁心、嘔吐或便秘等腸胃道症狀。(蕾莎瓦及癌瑞格較常見)
  • 4.其他症狀:蛋白尿、疲倦感、牙齦或腸胃道出血、肝或腎功能不全、感染…等。

副作用之照護原則:

1.手足症候群:開始用藥後即建議手腳皮膚使用潤膚或保濕產品,降低服藥期間皮膚乾裂、脫皮等情形。平日洗澡時水溫勿超過40度,外出做好防曬避免太陽直射,減少皮膚紅腫。發生手足皮膚反應依等級之照護處置如下:

  • 第一級:皮膚異常處理,使用成分含10-40%尿素或5-10%水楊酸軟膏,可考慮局部使用止痛藥。
  • 第二級:皮膚感覺腫脹、刺痛、紅斑,且影響正常活動,使用成分含10-40%尿素或5-10%水楊酸軟膏,考慮局部使用止痛藥與類固醇軟膏,必要時調整劑量或停藥。
  • 第三級:皮膚感覺腫脹、刺痛、紅斑,且影響正常活動,使用成分含10-40%尿素或5-10%水楊酸軟膏,考慮局部使用止痛藥、類固醇軟膏與抗生素,必要時調整劑量或停藥及轉介皮膚科。

2.高血壓:用藥期間需每天測量血壓並紀錄,若治療期間出現高血壓情形,主治醫師評估後,開立降血壓藥物,若血壓收縮壓≥180mmHg或舒張壓≥110mmHg,則會暫停用藥。

3.消化道症狀:病人接受藥物治療期間,大多數會出現噁心、嘔吐、食慾減少、腹瀉,或少數出現便秘,建議營養攝取方面選擇易消化食物、少量多餐、水份適當攝取,若症狀都無法改善並有嚴重腹瀉反應,醫師評估後予以腸胃道藥物使用。

4.蛋白尿:治療期間出現解尿有泡沫、手腳或臉部腫脹等,需詢問主治醫師是否要調整劑量或是暫停用藥。

5.其他症狀:牙齦或腸胃道出血、肝或腎功能不全、感染等症狀時,需返院治療。

結論

標靶藥物治療產生的副作用不適感,往往會造成病人自行減少藥物劑量或是自行停藥,但這行為只是讓肝癌細胞持續生長,並不會達到有效的治療。所以,在病人開始服用口服標靶藥物之前或服藥期間,適時給予護理照護,可幫助度過藥物副作用及增加生活品質。

資料參考來源:

  1. 張可斌與李重賓(民108),肝細胞癌的標靶治療;臨床醫學:第八十三卷第四期
  2. 陳怡岑、喻絹惠(民105),晚期肝癌病人標靶治療及副作用照護;榮總護理:第三十三卷第二期
  3. https://www.liver.org.tw/journalView.php?cat=60&sid=749&page=1肝病防治學術基金會

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3.Erlotinib (Tarceva, �o�νw)�G�O�@�ؤf�A���E酶����A�i�ǥѧ�����֥ͪ��]�l�������_Ras/MAPK�T���ǻ����|�A�ɭP�x���ӭM�����`�C�i�઺�Ƨ@�Υ]�A�X�l�A�ߦٱ��A�U�g���C

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晚期肝癌用藥選擇多 「幸運兒」可治癒!

有別於十幾年前肝癌的藥物治療只有蕾莎瓦一種,現在不僅藥物種類多,還有第一線、第二線之別,甚至是不同的藥物組合,如何選擇最有利的治療?

諮詢/邵幼雲(臺大醫院腫瘤醫學部主治醫師)

撰稿/黃靜宜、張雅雯

肝癌標靶治療副作用

50多歲的陳先生喜歡騎重機到處旅遊,沒想到一發現肝癌就已經晚期了。由於他很介意標靶藥物的副作用會影響生活品質,原本想直接放棄治療,後來在醫師建議下,加入新藥臨床試驗,幸運地使用到「免疫加標靶」的藥物組合,且療效極佳,用藥2年多來,原本分布在肝內、外的腫瘤一路縮小,最後完全不見,而且也沒發生讓他害怕的副作用。現在的他已擺脫肝癌的陰影,繼續享受騎重機的樂趣!

對於無法接受手術、電燒等根除性治療的晚期肝癌病人,延長病人存活期一直是治療的重要目標。其他晚期癌症傳統的選項是使用化學治療,然而化療對於延長肝癌病人存活的效果不彰且毒性較大,直到十幾年前出現第一個標靶藥物—蕾莎瓦(商品名Nexavar,學名Sorafenib),臨床試驗證實可有效延長肝癌病患存活時間,於是十幾年來蕾莎瓦一直是晚期肝癌的標準治療,其間雖然有其他藥物進行臨床試驗,試圖勝過蕾莎瓦,但都未能成功,直到2016年起才陸續有新的標靶及免疫藥物問世。

健保給付之肝癌第一線標靶藥 副作用、後續治療不同

如今晚期肝癌的藥物不只一種,該如何選擇?牽涉到每位病人經濟條件、病情不同及醫師的專業判斷,沒有標準答案,需依個別情況而定。

原則上,晚期肝癌第一線用藥,優先考量單用一種標靶藥物或「免疫加標靶」的組合,且以後者效果較好。但因免疫加標靶尚未納入健保給付,若考量經濟狀況,多數病人會優先選擇健保給付的標靶藥物。目前有兩個口服標靶藥可選擇:蕾莎瓦以及樂衛瑪(商品名Lenvima,學名Lenvatinib)。臨床試驗結果顯示,使用樂衛瑪,腫瘤縮小的比率較蕾莎瓦高,但病人沒有因此活得比較久,且發生副作用的比率是相近的。當初樂衛瑪第三期臨床試驗的設計,不是和蕾莎瓦比較誰效果好,而是試圖證明「不輸給蕾莎瓦」,最後結論是兩者平分秋色。

既然效果差不多,選擇這兩種藥物最大的差別在於副作用不同,以及後續是否有第二線藥物可接續使用。

蕾莎瓦常見的副作用是手足會脫皮、嚴重甚至會起水泡,此外還有腹瀉;樂衛瑪的副作用是高血壓、蛋白尿、疲倦等。病人可以選擇較能耐受副作用的藥物,但要注意的是,健保規定蕾莎瓦及樂衛瑪這兩種藥物只能擇一使用,且選定之後就不能更換,這會影響後續的用藥。

肝癌標靶治療副作用

標靶可延緩腫瘤生長 較難讓腫瘤消失

標靶藥物的特性大多是讓腫瘤延緩或停止生長、讓腫瘤惡化速度變慢,病人可以延長一些存活期,但較難寄望腫瘤因此消失;且使用標靶藥物初期,腫瘤對藥物可能有很好的反應,但長期下來,總有一天會出現抗藥性,必須換藥治療。

標靶治療過程中,病患每2~3個月會做一次電腦斷層檢查,若看到腫瘤直徑變大超過20%,就代表藥物失效,腫瘤惡化了。若還打算治療,就需要使用第二線藥物。

但如果當初選擇樂衛瑪,一旦樂衛瑪效果不彰,因缺乏樂衛瑪無效後第二線用藥的臨床試驗資料,所以健保沒有給付樂衛瑪失敗後的接續藥物,這是選擇樂衛瑪前一定要先了解的。

免疫加標靶療效更佳 唯尚無健保給付

如果不考慮健保給付與否,晚期肝癌的優先選項是癌自禦併用癌思停(學名Atezolizumab+Bevacizumab),簡稱為「atezo-bev」。第三期臨床試驗證實,不論在腫瘤縮小比率、延緩疾病惡化、延長病人的存活時間等,此一藥物組合都贏過蕾莎瓦。2020年在美國與台灣都核准上市且列為晚期肝癌第一線治療,但台灣健保尚未給付。

癌自禦是PD-L1免疫檢查點抑制劑,過去單獨治療病患的效果並不突出;癌思停則是老藥,屬於抑制血管生長因子的單株抗體標靶藥物且廣泛用於大腸直腸癌、肺癌、卵巢癌等,兩者的組合效果卻令人驚喜,成為目前晚期肝癌第一線治療最好的選擇。但是這個處方也有一些禁忌,並非人人可用。

首先要排除病人有內出血風險。因為癌思停會稍微增加病患出血的機會,所以病人使用前一定要先做胃鏡,排除有嚴重潰瘍、胃食道靜脈瘤等出血疑慮,若有這些問題則必須先處理好才能使用。若病人才因胃食道靜脈瘤或肝癌破裂出血,就不適合用這個處方。

此外,若病人有自體免疫疾病、曾做過肝臟移植,或不久後將做肝臟移植,因為免疫藥物可能加重自體免疫或導致器官排斥,也不適合接受有免疫療法的處方。

肝癌標靶治療副作用

免疫療法建議至少用兩年才能停藥

先前提過,標靶藥物雖可讓腫瘤延緩或停止生長、讓腫瘤惡化速度變慢,但無法消除腫瘤;免疫藥物的效果則大為不同。若腫瘤對免疫藥物有反應,通常也能有較長的有效持續時間,但僅有一小群病人(約20%)可以得到腫瘤完全消失、類似治癒的好處,且目前無法事前得知哪些患者是「幸運兒」,必須用了才知道,所以多少有點「冒險」的意味。至於何時可停藥,目前普遍的看法是,若用免疫療法有效,至少用兩年再停藥,復發率較低。

曾有一名80多歲的病人,除了晚期肝癌還合併有糖尿病、腎臟病,且腎臟功能不佳,很可能將面臨洗腎,考量他的身體狀況無法承受標靶藥物的副作用,因此單用免疫檢查點抑制劑當作第一線治療,沒想到治療一年多,肝腫瘤竟完全不見。後來這位病人因開始洗腎而暫停使用免疫藥物,肝癌也未復發,所以就順勢停藥至今。

因免疫療法有效與否個別差異很大,上述病人單用一種免疫藥物就有效、且停藥後未復發的治療經驗,無法複製到其他病人身上,因此晚期肝癌的第一線治療通常不會直接單用免疫藥物,採用「免疫加標靶」是更適合的選擇。

第二線藥物的選擇有兩大類:標靶藥物及免疫療法。目前第二線標靶藥物中,口服的癌瑞格(商品名Stivarga,學名Regorafenib)和針劑的欣銳擇(商品名Cyramza,學名Ramucirumab)有健保給付,但僅限於第一線使用蕾莎瓦治療失敗的病人。

癌瑞格和蕾莎瓦機轉類似,屬口服藥物,副作用也差不多,若病人使用蕾莎瓦的副作用非常嚴重,就不適合使用癌瑞格來接續。這類病人可選擇針劑的欣銳擇,每兩週打一針,最大誘因是不會有手足破皮的反應。但此藥只對血中甲型胎兒蛋白(AFP)數值大於或等於400 ng/mL的病人有效,所以健保從2021年5月1日起給付,也設下此一條件。

癌必定(商品名Cabometyx,學名Cabozantinib)則尚無健保給付,此藥機轉與蕾莎瓦、癌瑞格相似,一樣是口服藥、副作用也類似,特別的是,當初臨床試驗有25%病人將此藥作為第三線使用,發現還是有效,因此,在目前健保未給付二線使用此藥的情形下,通常會建議病人先嘗試其他健保給付的標靶藥,之後再考慮這個藥物。

上述第二線標靶藥物共通點是,當初參加臨床試驗的病人第一線都是用蕾莎瓦,因此僅能證實接在蕾莎瓦後當第二線藥物有效。對於第一線使用樂衛瑪無效的病人來說,接續用這些標靶藥的效果是未知的,故健保不予給付,若想使用須自費。

第二線藥物 雙免疫組合效果優於單一免疫

晚期肝癌的第二線藥物還有免疫療法,無健保給付。目前看來,不論第一線使用蕾莎瓦或樂衛瑪,若接續使用免疫療法,效果類似。至於用法上,可分為單用一種免疫或是雙免疫療法組合:

單用一種免疫藥物,目前是使用PD-1免疫檢查點抑制劑,如保疾伏(商品名Opdivo,學名Nivolumab)、吉舒達(商品名Keytruda,學名Pembrolizumab),兩種藥的效果差不多,都會有將近20%的病人腫瘤會縮小,且這些腫瘤縮小的病人其腫瘤維持有反應的時間都很長。

至於雙免疫療法組合則是PD-1免疫檢查點抑制劑加上CTLA-4免疫檢查點抑制劑,從不同路徑多管齊下。臨床試驗發現,併用保疾伏加上益伏(商品名Yervoy,學名 Ipilimumab)雙免疫療法的組合,效果優於單一種免疫療法。然而免疫療法都需自費,多使用一種免疫抑制劑除了費用更高,副作用也會來得大一些。

至於第一線就選擇「atezo-bev」這個治療組合者,一旦失效還有藥物可用嗎?目前還沒有確定的答案。不過理論上,因為癌思停是針劑標靶,機轉和口服標靶藥不太一樣,若此複方效果不好,回頭用蕾莎瓦或樂衛瑪,也屬合理做法。

晚期肝癌藥物多元發展中 有機會可多嘗試

由於沒有一種藥物對個別病人是絕對有效或沒效,因此對於晚期肝癌的治療思維逐漸轉變,病人若有機會嘗試到愈多種藥物、愈有機會用到對他最有效的藥;即使第一線、第二線治療失敗,第三線藥物要怎麼選擇仍有很多可能性,目前有許多新藥組合臨床試驗中,醫師可依照病人病情給予建議,或是鼓勵病人參加臨床試驗。「運氣好」的話,可以存活2、3年甚至更久,「無藥可用」不再是晚期肝癌患者的宿命!

肝癌標靶治療副作用